Leonard Shelby sucht den Mörder seiner Frau. Er hat durch einen Schlag jedoch sein Kurzzeitgedächtnis verloren, sein Gehirn kann neue Informationen nur noch für wenige Minuten speichern. Mit Hilfe von Polaroidfotos und Tätowierungen hält er alle Beweise und Indizien fest, die er findet, um dem stetigen Gedächtnisverlust entgegenzuwirken und nicht immer wieder von vorne anfangen zu müssen. Doch er kann sich nie sicher sein, ob er seine gesammelten Informationen richtig deutet.